Les bénéfices cardiovasculaires du sémaglutide injectable sont établis depuis plusieurs années. Restait à savoir si sa version en comprimé, Rybelsus, faisait aussi bien. L’essai SOUL, publié dans le New England Journal of Medicine en mars 2025, répond oui : chez des diabétiques à haut risque, le sémaglutide oral réduit de 14 % les infarctus, AVC et décès cardiovasculaires. Un résultat modeste en valeur absolue, mais important, car c’est le premier GLP-1 oral à démontrer ce bénéfice. Des analyses secondaires publiées en 2026 précisent ses effets sur l’insuffisance cardiaque.
Ce qu’il faut retenir
- 9 650 diabétiques de type 2 de 50 ans et plus, avec maladie cardiovasculaire et/ou rénale
- Événements cardiovasculaires majeurs : 12,0 % sous sémaglutide oral contre 13,8 % (HR 0,86)
- Effet porté surtout par les infarctus non mortels ; pas de bénéfice significatif sur les reins
- Analyse 2026 : moins d’événements d’insuffisance cardiaque chez les patients déjà insuffisants cardiaques
- Notice de Rybelsus mise à jour en Europe (septembre 2025) et aux États-Unis (octobre 2025)
La fiche de l’étude
| Référence | McGuire D.K. et al., « Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Type 2 Diabetes », New England Journal of Medicine, 29 mars 2025 (synthèse HCPLive). Analyses secondaires : Pop-Busui R. et al., JAMA Internal Medicine, 2 février 2026 ; Mulvagh S.L. et al., JAMA Cardiology, 25 mars 2026 |
|---|---|
| Type d’étude | Essai de phase 3b randomisé, en double aveugle, contre placebo, piloté par les événements (NCT03914326) |
| Participants | 9 650 adultes de 50 ans et plus atteints de diabète de type 2 (HbA1c entre 6,5 et 10 %) avec maladie cardiovasculaire athéromateuse, maladie rénale chronique, ou les deux. Âge médian 66 ans, 29 % de femmes, IMC médian 31, diabète depuis 15 ans en médiane |
| Traitement comparé | Sémaglutide oral quotidien (dose de 14 mg testée dans l’essai) contre placebo, en plus du traitement habituel. Près de la moitié des patients ont reçu un inhibiteur de SGLT2 au cours de l’essai |
| Durée | Suivi moyen de 47,5 mois (médiane 49,5 mois) |
| Critère principal | Événements cardiovasculaires majeurs (MACE) : décès cardiovasculaire, infarctus non mortel ou AVC non mortel |
| Financement | Novo Nordisk (fabricant de Rybelsus) |
Ce que montrent les résultats
Critère principal. Un événement cardiovasculaire majeur est survenu chez 579 patients sous sémaglutide oral (12,0 % ; 3,1 pour 100 années-patients) contre 668 sous placebo (13,8 % ; 3,7 pour 100 années-patients). Le rapport de risque est de 0,86 (IC 95 % 0,77 à 0,96 ; p = 0,006). Le bénéfice était observé que les patients prennent ou non un inhibiteur de SGLT2, l’autre grande classe de protection cardio-rénale.
Dans le détail. La baisse est surtout portée par les infarctus non mortels (−26 %). Les AVC non mortels (−12 %) et les décès cardiovasculaires (−7 %) ne diminuent pas de façon significative. Le critère rénal composite (déclin important de la fonction rénale, dialyse, décès rénal ou cardiovasculaire) n’est pas significativement amélioré, contrairement à ce qu’avait montré le sémaglutide injectable dans l’essai FLOW.
Insuffisance cardiaque (analyse 2026). Chez les 2 229 participants qui avaient déjà une insuffisance cardiaque (23 % de l’effectif), le sémaglutide oral réduit les hospitalisations, consultations urgentes pour insuffisance cardiaque ou décès cardiovasculaires (HR 0,78 ; IC 95 % 0,63 à 0,96), avec un signal plus marqué dans la forme à fraction d’éjection préservée (HR 0,59). Aucun effet n’apparaît chez ceux qui n’en avaient pas (HR 1,01). Il s’agit d’une analyse secondaire, à considérer comme exploratoire.
Facteurs de risque (analyse 2026). Selon l’analyse publiée dans JAMA Cardiology, l’écart avec le placebo à trois ans reste limité : −0,47 point d’HbA1c, −3,26 % de poids et −1,83 mmHg de pression systolique. Des effets modestes, qui laissent supposer, comme pour SELECT, que les mécanismes ne se résument pas à ces facteurs.
Effets indésirables et tolérance
Les événements indésirables graves ont été un peu moins fréquents sous sémaglutide oral (47,9 % contre 50,3 %). Pour les troubles gastro-intestinaux, effet attendu de la classe, l’écart publié est faible (5,0 % contre 4,4 % sous placebo). Le profil de sécurité est cohérent avec celui déjà connu de la molécule. Pour un panorama complet, voir notre dossier sur les effets secondaires des GLP-1.
Les limites de l’étude
- Bénéfice absolu modeste : 1,8 point d’écart en quatre ans de suivi.
- Effet porté par un seul composant, l’infarctus non mortel ; ni la mortalité cardiovasculaire ni les AVC ne baissent significativement.
- Pas de protection rénale démontrée, que des commentateurs relient à la plus faible biodisponibilité du comprimé.
- Population très sélectionnée : patients à haut risque, 29 % de femmes seulement et 2,6 % de patients noirs.
- Dose unique testée (14 mg) : les résultats ne s’appliquent pas automatiquement aux autres formulations orales du sémaglutide, comme le comprimé Wegovy destiné à l’obésité.
- Financement industriel par Novo Nordisk ; analyses de 2026 secondaires et en partie post hoc.
Ce que ça change pour les patients en France et en Belgique
Rybelsus est autorisé dans l’Union européenne dans le diabète de type 2. Novo Nordisk a annoncé le 15 septembre 2025 la validation européenne de la mise à jour de sa notice avec les données de SOUL ; la FDA a suivi le 20 octobre 2025 avec une indication de réduction du risque cardiovasculaire. Pour les patients diabétiques à haut risque, cela donne au médecin une option orale dont le bénéfice cardiovasculaire est documenté. Le choix entre forme orale et injectable, ou l’association à un inhibiteur de SGLT2, relève du diabétologue ou du cardiologue. Ces données ne concernent pas l’usage du sémaglutide pour perdre du poids chez des personnes non diabétiques. Plus d’informations sur notre fiche sémaglutide et notre page orforglipron, le GLP-1 oral concurrent.
Notre verdict
SOUL est un essai solide : près de 10 000 patients, quatre ans de suivi, 98 % des participants suivis jusqu’au bout et un critère clinique dur. Il établit que le sémaglutide en comprimé protège le cœur des diabétiques à haut risque, dans des proportions comparables à celles des GLP-1 injectables. Le gain reste modeste, concentré sur les infarctus, et ne s’étend pas aux reins. Les analyses de 2026 sur l’insuffisance cardiaque sont encourageantes mais exploratoires.
Niveau de preuve : élevé pour la réduction des événements cardiovasculaires majeurs (grand essai randomisé en double aveugle) ; faible à moyen pour les résultats sur l’insuffisance cardiaque, issus d’analyses de sous-groupes.
Sources
- HCPLive, SOUL: Oral Semaglutide Cuts MACE by 14% in People with Type 2 Diabetes (McGuire D.K. et al., NEJM, 29 mars 2025)
- Applied Clinical Trials, SOUL Trial Shows Oral Semaglutide Significantly Reduces Cardiovascular Risk in Type 2 Diabetes, 2025
- ADA Meeting News, SOUL trial shows oral semaglutide has positive CV benefits in type 2 diabetes, juin 2025
- Diabetes on the Net, Diabetes Distilled: Heart and SOUL, 2025
- HCPLive, Oral Semaglutide May Reduce Heart Failure Risk in Patients With T2D (Pop-Busui R. et al., JAMA Internal Medicine, 2 février 2026)
- Mulvagh S.L. et al., Oral Semaglutide and Change in Cardiovascular Risk Factors in High-Risk Type 2 Diabetes: A Post Hoc Secondary Analysis of SOUL, JAMA Cardiology, mars 2026
- AJMC, Oral Semaglutide Improves Cardiovascular Risk Factors in Type 2 Diabetes, mars 2026
- Novo Nordisk (via BioSpace), EU approval makes oral semaglutide the first oral GLP-1 RA to reduce cardiovascular death, heart attack and stroke, 15 septembre 2025
- Healio, Rybelsus becomes first oral GLP-1 approved for CVD prevention in adults with diabetes, 20 octobre 2025
Rapport publié à titre d’information, il ne remplace pas l’avis d’un professionnel de santé. Avertissement médical.