C’était l’un des paris les plus suivis de la neurologie : les agonistes du GLP-1, champions du diabète et de l’obésité, pouvaient-ils aussi ralentir la maladie d’Alzheimer ? Les essais de phase 3 evoke et evoke+, menés par Novo Nordisk sur 3 808 patients, répondent clairement non. Après deux ans, le sémaglutide oral ne fait pas mieux qu’un placebo sur le déclin cognitif et fonctionnel. Un résultat négatif, mais solide, qui recadre nettement les espoirs nés des études observationnelles.
Ce qu’il faut retenir
- 3 808 patients de 55 à 85 ans, Alzheimer débutant confirmé par biomarqueurs
- Sémaglutide oral 14 mg contre placebo pendant 104 semaines
- Aucune différence sur le score CDR-SB (critère principal) ni sur les critères secondaires
- Baisse d’environ 10 % de certains marqueurs du liquide céphalorachidien, sans effet clinique
- Novo Nordisk a arrêté l’extension prévue d’un an
La fiche de l’étude
| Référence | Programme evoke / evoke+ (NCT04777396, NCT04777409). Résultats principaux annoncés par Novo Nordisk le 24 novembre 2025, détaillés au congrès CTAD (San Diego, 1er-4 décembre 2025), puis publiés dans The Lancet (2026) |
|---|---|
| Type d’étude | Deux essais de phase 3, randomisés, en double aveugle, contre placebo, dans près de 40 pays |
| Participants | 3 808 adultes de 55 à 85 ans (1 855 dans evoke, 1 953 dans evoke+) atteints de trouble cognitif léger ou de démence légère due à la maladie d’Alzheimer, avec présence d’amyloïde confirmée. Âge moyen d’environ 72 ans, un peu plus de la moitié de femmes |
| Traitement comparé | Sémaglutide oral (dose de 14 mg testée dans l’essai) contre placebo, en plus des soins habituels |
| Durée | 104 semaines de phase principale ; extension de 52 semaines prévue puis arrêtée |
| Critère principal | Évolution du score CDR-SB (Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes), échelle de sévérité de la démence, entre l’inclusion et la semaine 104 |
| Financement | Novo Nordisk (promoteur et fabricant du sémaglutide) |
Ce que montrent les résultats
Sur le critère principal, les courbes du groupe traité et du groupe placebo se superposent. Selon les données présentées au CTAD et rapportées par NeurologyLive, le score CDR-SB s’est dégradé d’environ 2 points en deux ans dans les deux bras. La différence entre sémaglutide et placebo est de −0,06 point dans evoke (IC 95 % −0,48 à 0,36 ; p = 0,77) et de +0,15 point dans evoke+ (IC 95 % −0,24 à 0,54 ; p = 0,46). Autrement dit : aucun effet mesurable.
Les critères secondaires vont dans le même sens. Le score d’autonomie dans les activités quotidiennes (ADCS-ADL-MCI) ne diffère pas entre les groupes, pas plus que les échelles cognitives MMSE et ADAS-Cog. Dans l’analyse groupée des deux essais, le sémaglutide ne retarde pas le passage du trouble cognitif léger à la démence (rapport de risque de 0,96, IC 95 % 0,86 à 1,06).
Seul signal positif : les biomarqueurs. Dans un sous-groupe de 199 patients ayant eu des ponctions lombaires, le traitement réduit d’environ 10 % plusieurs marqueurs du liquide céphalorachidien liés à la maladie (p-tau181, p-tau217, tau totale) ainsi qu’un marqueur d’inflammation (YKL-40). Dans le sang, la CRP ultrasensible, marqueur d’inflammation générale, baisse de 24 à 29 %. Mais comme le soulignent Jeffrey Cummings et Philip Scheltens dans une analyse publiée dans The Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease, ces variations sont « de 10 % ou moins » et ne s’accompagnent d’aucun bénéfice clinique.
Effets indésirables et tolérance
Le profil de tolérance est celui attendu pour le sémaglutide. Dans l’analyse groupée, 91,2 % des patients traités ont rapporté au moins un événement indésirable, contre 84,8 % sous placebo. Les plus fréquents sont digestifs ou liés à l’appétit : baisse de l’appétit (33,1 %), nausées (24,3 %), diarrhée (14,5 %). Les patients traités ont perdu en moyenne 5,8 % de leur poids (environ 4,3 kg), contre une légère prise sous placebo (+0,6 %).
Un point mérite attention dans une population âgée : deux marqueurs sanguins de souffrance neuronale et gliale, les neurofilaments légers (NfL) et la GFAP, ont légèrement augmenté sous traitement. Les auteurs n’en tirent pas de conclusion, mais ce signal sera à surveiller. Pour le détail des effets secondaires de la classe, voir notre dossier dédié.
Les limites de l’étude
- Pas d’imagerie TEP amyloïde ou tau pour suivre l’effet du traitement sur les lésions cérébrales, ce qui limite l’interprétation biologique.
- Une seule molécule, une seule forme : le sémaglutide oral à 14 mg. Les essais ne disent rien des formes injectables à plus forte dose ni des autres incrétines (tirzépatide, etc.).
- Population à un stade déjà symptomatique : l’échec ne permet pas de conclure sur une éventuelle prévention, chez des personnes sans symptômes.
- Biomarqueurs mesurés sur un petit sous-groupe (199 patients), avec des variations modestes.
- Financement industriel : promoteur et fabricant sont la même entreprise, même si le résultat négatif écarte ici le soupçon d’enjolivement.
Ce que ça change pour les patients en France et en Belgique
Le sémaglutide (Ozempic, Rybelsus, Wegovy) n’a aucune autorisation dans la maladie d’Alzheimer, ni en Europe ni ailleurs, et ces résultats ferment la porte à une demande dans cette indication à court terme. Novo Nordisk a d’ailleurs interrompu l’extension prévue d’un an. Pour les patients déjà traités pour un diabète ou une obésité, rien ne change : le traitement garde ses indications. En revanche, rien ne justifie de le prendre dans l’espoir de protéger sa mémoire. Les hypothèses issues de grandes bases de données, qui associaient la prise d’agonistes du GLP-1 à moins de démences, relevaient de l’association statistique ; l’essai randomisé n’a pas confirmé de lien de cause à effet sur la progression de la maladie.
Notre verdict
evoke et evoke+ forment l’un des tests les plus rigoureux jamais menés sur un médicament métabolique dans l’Alzheimer : grands effectifs, double aveugle, deux ans de suivi, critère clinique validé. Leur message est sans ambiguïté : le sémaglutide oral ne ralentit pas la maladie une fois les symptômes installés. La piste de la prévention reste ouverte en théorie, mais elle devra être testée par de nouveaux essais. Pour suivre l’ensemble de la classe, voir notre page GLP-1.
Niveau de preuve : élevé. Deux essais de phase 3 randomisés, concordants, sur près de 3 800 patients, avec un résultat négatif net sur le critère principal.
Sources
- The Lancet, Efficacy and safety of oral semaglutide 14 mg (flexible dose) in early-stage symptomatic Alzheimer's disease (evoke and evoke+), 2026
- Novo Nordisk, Evoke phase 3 trials did not demonstrate a statistically significant reduction in Alzheimer's disease progression, 24 novembre 2025
- NeurologyLive, CTAD Presentation Lays Insights Into Disappointing Phase 3 EVOKE Trial, décembre 2025
- Cummings J., Scheltens P., Evoke(+) trials of semaglutide for early Alzheimer's disease: innovations, lessons, and implications, J Prev Alz Dis, 2026
- Alzheimer Europe, Results of EVOKE and EVOKE+ trials show no effect of oral semaglutide on AD progression, 3 décembre 2025
- Clinical Trials Arena, AD/PD 2026: semaglutide fails to demonstrate any benefit for early Alzheimer's, mars 2026
Rapport publié à titre d’information, il ne remplace pas l’avis d’un professionnel de santé. Avertissement médical.