Le rétatrutide d’Eli Lilly affiche les pertes de poids les plus importantes jamais mesurées pour un médicament de l’obésité. Mais à mesure que les résultats de phase 3 s’accumulent (TRIUMPH-1, -2, -3, -4 et TRANSCEND-T2D-1), son profil de tolérance se dessine aussi plus nettement. Ce dossier fait le point, essai par essai, sur ce que l’on sait et ce que l’on ignore encore. Rappel essentiel : le rétatrutide est un médicament expérimental, autorisé dans aucun pays, et toutes les données ci-dessous proviennent d’essais encadrés médicalement, avec des produits pharmaceutiques contrôlés.
Ce qu’il faut retenir
- Les troubles digestifs dominent : jusqu’à 43,2 % de nausées à 12 mg dans TRIUMPH-4.
- Les dysesthésies, sensations cutanées anormales, touchent de 4,4 % à 20,9 % des patients selon l’essai et la dose.
- Les arrêts pour effets indésirables vont jusqu’à 18,2 % à la dose de 12 mg.
- En phase 2, la fréquence cardiaque augmentait avec la dose, avec un pic à 24 semaines.
- Aucun recul au-delà de deux ans : le profil à long terme reste inconnu.
Des troubles digestifs très fréquents
Comme tous les agonistes du GLP-1, le rétatrutide provoque surtout des nausées, diarrhées, vomissements et constipation, d’autant plus fréquents que la dose est élevée. Dans TRIUMPH-1 (obésité sans diabète), à 12 mg, 42,4 % des participants ont eu des nausées (14,8 % sous placebo), 32,0 % des diarrhées, 26,1 % une constipation et 25,3 % des vomissements (4,8 % sous placebo). TRIUMPH-4, consacré à l’arthrose du genou, a enregistré les taux les plus élevés : 43,2 % de nausées et 20,9 % de vomissements à 12 mg. À l’inverse, chez les diabétiques de TRANSCEND-T2D-1, les nausées concernaient 26,5 % des patients à 12 mg. Dans tous les essais, Lilly décrit des effets majoritairement légers à modérés, qui s’atténuent avec le temps.
Les dysesthésies, une signature du rétatrutide
L’effet indésirable le plus singulier est la dysesthésie : une sensation anormale de la peau, à type de picotements, de brûlure ou d’hypersensibilité au toucher. Rare avec les autres incrétines, elle apparaît de façon nette dans le programme du rétatrutide :
- TRIUMPH-4 : 8,8 % à 9 mg et 20,9 % à 12 mg, contre 0,7 % sous placebo ;
- TRIUMPH-1 : de 5,1 % à 12,5 % selon la dose, contre 0,9 % ;
- TRIUMPH-2 : de 4 % à 7 %, contre 1 % ;
- TRANSCEND-T2D-1 : 4,4 % à 12 mg, contre 0 %.
Les épisodes sont décrits comme majoritairement légers à modérés et se résolvant pendant le traitement. Leur mécanisme n’a pas été établi publiquement. L’ANSM cite d’ailleurs les « troubles de la sensibilité au toucher » parmi les effets rapportés avec les produits illégaux vendus en ligne sous le nom de rétatrutide.
Tension, fréquence cardiaque, infections urinaires
D’autres signaux méritent attention. Dans TRIUMPH-2, des épisodes d’hypotension ont touché 1 à 6 % des patients, contre moins de 1 % sous placebo. Dans TRIUMPH-1, les vertiges et la tension basse étaient plus fréquents chez les patients déjà traités pour l’hypertension. TRIUMPH-1 relève aussi davantage d’infections urinaires (7,5 % à 8,8 % contre 5,3 %).
Côté cœur, l’essai de phase 2 publié dans le NEJM en 2023 avait montré une augmentation de la fréquence cardiaque dépendante de la dose, avec un pic vers la 24e semaine puis une diminution. Lors de la présentation des données de phase 3 au congrès de l’ADA en juin 2026, Fierce Biotech a relevé sept cas d’arythmie et trois événements cardiovasculaires majeurs dans l’essai sur le diabète, que les dirigeants de Lilly ont relativisés en invoquant la taille réduite de l’étude. Enfin, dans TRIUMPH-3, mené chez des patients cardiaques, le rétatrutide n’a pas réduit le nombre d’infarctus, d’AVC ou de décès cardiovasculaires (27 événements contre 23 sous placebo, différence non significative).
Des arrêts de traitement élevés à forte dose
Les arrêts pour effets indésirables sont un bon thermomètre de la tolérance réelle. Ils varient fortement selon la population et la dose :
- TRIUMPH-4 : 12,2 % à 9 mg et 18,2 % à 12 mg, contre 4,0 % sous placebo ;
- TRIUMPH-3 : 9,8 % et 13,5 %, contre 4,8 % ;
- TRIUMPH-1 : 4,1 % à 4 mg, 6,9 % à 9 mg et 11,3 % à 12 mg, contre 4,9 % ;
- TRIUMPH-2 : 3,8 %, 11,6 % et 7,7 %, contre 4,9 % ;
- TRANSCEND-T2D-1 : 2,2 % à 5,1 %, contre 0 %.
Selon des analystes de Citi, les abandons de TRIUMPH-4 étaient fortement liés à un IMC de départ plus bas et à une perte de poids jugée excessive. Les analystes de William Blair anticipent que le médicament pourrait surtout être réservé aux patients aux IMC élevés.
Ce qu’on ne sait pas encore
Les essais de phase 3 les plus longs couvrent 80 semaines, avec une extension à 104 semaines pour une partie de TRIUMPH-1. On ne dispose donc d’aucun recul sur plusieurs années, ni sur les effets d’une perte de 25 à 30 % du poids sur la masse musculaire et osseuse à long terme. Les risques connus de la classe (pancréatite, atteinte de la vésicule biliaire) restent à surveiller. L’essai TRIUMPH-Outcomes, qui suit environ 10 000 patients, doit livrer ses résultats cardiovasculaires et rénaux en 2029.
Ce qu’il faut retenir
- Le profil de sécurité du rétatrutide repose sur plusieurs essais de phase 3 robustes, mais d’une durée limitée à environ deux ans.
- Les dysesthésies et des arrêts fréquents à 12 mg le distinguent des traitements déjà commercialisés.
- Ces données valent pour un produit pharmaceutique contrôlé, administré sous surveillance médicale : elles ne disent rien des produits vendus illégalement en ligne, de composition inconnue.
- Statut : non autorisé ; dépôt auprès de la FDA prévu au premier trimestre 2027.
Voir aussi notre fiche rétatrutide et notre point sur la réglementation.
Sources
- Eli Lilly, communiqué ADA 2026 (TRIUMPH-1, TRANSCEND-T2D-1), 6 juin 2026
- Eli Lilly, communiqué TRIUMPH-4, 11 décembre 2025
- Eli Lilly, communiqué TRIUMPH-2 et TRIUMPH-3, 23 juillet 2026
- Pharmacy Times, Retatrutide Cuts Weight Up to 18.8% in Adults With T2D, Obesity (TRIUMPH-2, The Lancet), septembre 2026
- Fierce Biotech, ADA: Lilly pulls back curtain on impressive triple-G efficacy, 6 juin 2026
- Healio, Phase 2 data show 24% weight loss with triple-agonist retatrutide, 26 juin 2023
- HCPLive, TRIUMPH-1 (NEJM), 29 septembre 2026
- Clinical Trials Arena, Lilly’s triple G agonist boasts 28.7% weight loss in Phase III trial, décembre 2025
- ANSM, « Peptides » vendus en ligne : ne les utilisez pas, 2 juillet 2026 (mis à jour le 31 août 2026)
Article publié à titre d’information, il ne remplace pas l’avis d’un professionnel de santé. Aucun produit non autorisé ne doit être utilisé hors cadre médical. Avertissement médical.