La stéatohépatite associée à une dysfonction métabolique, ou MASH (ex-NASH), est la forme inflammatoire de la « maladie du foie gras ». Elle peut évoluer vers la cirrhose, et les traitements manquent cruellement. L’essai de phase 3 ESSENCE, publié dans le New England Journal of Medicine en 2025, montre que le sémaglutide fait régresser l’inflammation du foie chez près de deux patients sur trois et améliore la fibrose chez plus d’un tiers. Ces résultats intermédiaires lui ont ouvert les portes de la FDA puis de l’Europe. Reste à savoir s’ils se traduiront par moins de cirrhoses.
Ce qu’il faut retenir
- 800 patients atteints de MASH avec fibrose modérée à avancée (F2-F3), analysés à 72 semaines
- Résolution de la stéatohépatite : 62,9 % sous sémaglutide contre 34,3 % sous placebo
- Amélioration de la fibrose : 36,8 % contre 22,4 %
- Autorisation accélérée FDA en août 2025, autorisation conditionnelle UE (Kayshild) le 26 mars 2026
- Résultats sur la cirrhose et les complications hépatiques attendus vers 2029
La fiche de l’étude
| Référence | Sanyal A.J. et al., « Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis », New England Journal of Medicine, 2025 ; 392(21) : 2089-2099 (mis en ligne le 30 avril 2025) |
|---|---|
| Type d’étude | Essai de phase 3 randomisé (2 contre 1), en double aveugle, contre placebo, en deux parties. Résultats de la partie 1 (histologie à 72 semaines) |
| Participants | 1 197 patients randomisés au total ; analyse intermédiaire sur les 800 premiers (534 sous sémaglutide, 266 sous placebo). MASH prouvée par biopsie avec fibrose de stade F2 ou F3. Âge moyen 56 ans, IMC moyen 34,6, diabète de type 2 chez 55,9 %, fibrose F3 chez 68,8 % |
| Traitement comparé | Sémaglutide sous-cutané hebdomadaire (dose de 2,4 mg testée dans l’essai) contre placebo, en plus de conseils hygiéno-diététiques |
| Durée | 72 semaines pour la partie 1 ; 240 semaines pour la partie 2, attendue vers 2029 |
| Critère principal | Deux critères histologiques (biopsie) : résolution de la stéatohépatite sans aggravation de la fibrose ; réduction de la fibrose sans aggravation de la stéatohépatite |
| Financement | Novo Nordisk |
Ce que montrent les résultats
À 72 semaines, sur les biopsies de contrôle :
- Résolution de la stéatohépatite sans aggravation de la fibrose : 62,9 % sous sémaglutide contre 34,3 % sous placebo, soit une différence de 28,7 points (IC 95 % 21,1 à 36,2 ; p < 0,001) ;
- Réduction de la fibrose d’au moins un stade sans aggravation de la stéatohépatite : 36,8 % contre 22,4 %, soit 14,4 points d’écart (IC 95 % 7,5 à 21,3 ; p < 0,001) ;
- Les deux à la fois : 32,7 % contre 16,1 %.
Les marqueurs non invasifs suivent la même tendance, selon Healio : une baisse d’au moins 30 % de la rigidité du foie (mesurée par élastographie) chez 52 % des patients traités contre 30,3 % sous placebo, et une amélioration du score sanguin ELF chez 55,8 % contre 25,5 %. Le poids a baissé de 10,5 % sous sémaglutide contre 2 % sous placebo.
Les synthèses publiées ne détaillent pas séparément les analyses « intention de traiter » et « sous traitement ». Des analyses complémentaires (tolérance hépatique, femmes ménopausées, patients japonais) ont été présentées au congrès EASL de mai 2026, sans chiffres détaillés publiés à ce jour.
Effets indésirables et tolérance
Comme attendu avec un agoniste du GLP-1, les effets digestifs (nausées, diarrhée, constipation, vomissements) étaient plus fréquents sous sémaglutide. Les événements indésirables, tous types confondus, ont concerné 86,3 % des patients traités contre 79,7 % sous placebo, mais les événements graves étaient identiques (13,4 % dans chaque groupe). Les arrêts pour effets indésirables étaient rares : 2,6 % contre 3,3 %. Plus de détails dans notre dossier sur les effets secondaires des GLP-1.
Les limites de l’étude
- Critère intermédiaire : la biopsie à 72 semaines n’est qu’un indicateur. On ne sait pas encore si le sémaglutide réduit les cirrhoses, les greffes ou les décès d’origine hépatique ; c’est l’objet de la partie 2.
- Effet surtout sur l’inflammation : le gain sur la fibrose, qui est le principal facteur pronostique, reste plus modeste (14 points d’écart).
- Part du poids inconnue : une revue critique publiée en avril 2026 souligne qu’on ne sait pas distinguer l’effet propre du médicament de celui de la perte de poids, le récepteur GLP-1 n’étant pas exprimé dans les cellules du foie.
- Population : peu de patients noirs, peu de MASH chez des personnes minces, et aucun patient cirrhotique (F4).
- Financement industriel par Novo Nordisk.
Ce que ça change pour les patients en France et en Belgique
Aux États-Unis, la FDA a accordé à Wegovy une autorisation accélérée le 15 août 2025 pour la MASH avec fibrose F2-F3. En Europe, la Commission a délivré le 26 mars 2026 une autorisation conditionnelle au sémaglutide sous le nom de Kayshild, pour les adultes atteints de MASH non cirrhotique avec fibrose modérée à avancée, en association avec un régime et de l’exercice. Conditionnelle signifie que l’autorisation devra être confirmée par les données à long terme. Un autre médicament, le résmétirom (Rezdiffra), avait reçu un avis favorable du CHMP en juin 2025. La date de disponibilité et le remboursement de Kayshild en France et en Belgique ne sont pas connus à ce jour. La MASH se diagnostique et se suit chez l’hépatologue ; pour en savoir plus sur la molécule, voir notre fiche sémaglutide.
Notre verdict
ESSENCE est un essai rigoureux, de grande taille et à critère histologique, ce qui reste la référence réglementaire dans la MASH. Son message est clair sur l’inflammation du foie, plus modeste sur la fibrose. La vraie question, celle qui intéresse les patients, est de savoir si ces améliorations empêcheront la cirrhose et ses complications : la réponse n’arrivera qu’avec la partie 2, vers 2029. D’ici là, le sémaglutide devient une option sérieuse, sous surveillance spécialisée, dans une maladie longtemps orpheline de traitement.
Niveau de preuve : moyen à élevé. Essai de phase 3 randomisé en double aveugle (élevé), mais fondé sur un critère intermédiaire à 72 semaines, sans données encore disponibles sur les événements cliniques hépatiques.
Sources
- American College of Gastroenterology (Evidence-Based GI), Semaglutide for the treatment of MASH — synthèse de Sanyal A.J. et al., NEJM 2025;392:2089-2099, septembre 2025
- Healio, Semaglutide tied to significant improvements in MASH, liver fibrosis at 72 weeks, 1er mai 2025
- Novo Nordisk, formulaire 6-K (SEC) : autorisation accélérée FDA de Wegovy dans la MASH, 15 août 2025
- Agence européenne des médicaments, Kayshild (semaglutide) – EPAR, autorisation conditionnelle du 26 mars 2026
- Liver Disease News, Approval of Kayshild, sold in US as Wegovy, urged in EU for MASH, janvier 2026
- Pirola C.J., Sookoian S., Semaglutide in MASH with F2-F3 fibrosis: a holistic perspective on the ESSENCE phase 3 trial, Metabolism and Target Organ Damage, 16 avril 2026
- Biotech Reality, Semaglutide for MASH: Novo Nordisk data at EASL 2026, mai 2026
- Madrigal Pharmaceuticals, Positive CHMP opinion for resmetirom (Rezdiffra), 20 juin 2025
Rapport publié à titre d’information, il ne remplace pas l’avis d’un professionnel de santé. Avertissement médical.